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注射剂A级GMP无菌洁净车间的工艺设计

注射剂A级GMP无菌洁净车间的工艺设计

注射剂是常用的急救药品。随着医药科学技术的不断发展, 注射剂的品种和产量迅速增加,已成为目前临床治疗中应用最广泛和最主要的剂型。 注射剂的高品质要求使其生产技术和管理、生产质量控制及药品质量控制系统等显得特别重要,其生产无尘车间要求实施GMP。

药品生产质量管理规范(GMP)是药品生产企业管理生产和保证药品质量的基本准则,是医药工业洁净厂房设计的重要依据,采用GMP指导医药工业厂房设计有重要的意义。

洁净车间的内部设计除了要考虑车间的大小,人、物流的合理安排,功能房间的合理布局、内部结构、生产流程等要求外,还要考虑到设备、管道、通风、公用工程的配套等。

1?工艺流程简述

注射剂的原辅料经称量配料后,加入浓配罐,与注射用水充分搅拌,辅料活性炭将吸附脱去杂质与色素,药液由卫生泵输送,经钛棒过滤器过滤进入稀配罐,再往稀配罐加入注射用水,将药液稀释至工艺所需浓度,由卫生泵输送经钛棒过滤器二次过滤送灌装岗位。

安瓿瓶经超声波清洗、多针水汽交替清洗、热层流灭菌、层流净化,经多针灌装稀配药液后,拉丝封口,再经水浴式灭菌柜灭菌、灯检合格后外包入库,其工艺流程框图见图1。

2?洁净区控制

2.1?温度和湿度

药品生产质量管理规范6(1998修订)指出:洁净厂房)的温度和湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度应控制在18~26e,相对湿度控制在45%~65%。在实际设计中洁净室(区)的温度和湿度取决于以下三方面:药品的生产工艺要求,人体的舒适感觉和室外环境条件。首先应保证药品的生产工艺要求,如固体制剂车间湿度控制在45%~60%,粉针控制在45%左右,否则药品易吸湿而影响质量;特殊药品例外, 注射剂对湿度无特殊要求,主要考虑人体舒适,南方控制稍高,北方则稍低。

2.2?污染物

2.2.1?人员净化

实验数据表明人是无尘车间中最主要的污染源,进入洁净室(区)的人员必须净化:脱去外出鞋、衣,清洗身体的裸露部位,换穿合乎要求的洁净衣等。

(1)外出鞋及雨具处理:外出鞋携带的污染物最高,通常在进入门厅前设置水洗、吸尘格栅等净鞋设施,要求进入生产区前将雨具存入雨具存放间或换鞋间,外出鞋应在换鞋间脱掉,放入鞋柜,穿上工作鞋。

(2)总更衣室:为限制个人杂物带入生产区,通常在换鞋后设置总更衣室,更换一般工作服进入生产区卫生走廊,并保持走廊不受外来物污染。

(3)卫生间:卫生间被认为会对洁净室(区)产生污染最主要的场所,所以不宜在生产厂区内设置卫生间,但为了生产人员的方便,通常在门厅附近设置卫生间,并应设置前室和考虑通风设施等。

(4)洗手:手是接触污染的主要媒介,进入洁净室(区)的人员必须按人净程序洗去手上污染物,洗手设备一般设于脱一般工作服后,换洁净工作服前的一更间,宜选用感应水龙头,并在进入洁净室(区)前的缓冲间设置手消毒器。

(5)净化程序与洁净室的布置:工作人员从室外进入厂房的非洁净区,再进入洁净区,其路线与室外空气及污染物进入洁净区路线一致,所以人员净化用室的洁净要求,应由外向内逐步提高,洁净级别与生产要求相适应。洁净室(区)人员净化程序见图2。

2.2.2?物料净化

物料是指原辅料、包材及进入洁净区的容器具、模具、纸、笔等其它物品。物料进入洁净区之前需在外清间对外包装进行必要的处理,清洁并剥去外包装,对于不能拆去外包装的应清洁或擦拭,保证其表面干净,然后经缓冲间进入洁净区。小物件可以采用有防污染设施的传递窗,如内部设置紫外灯或高效过滤器的传递窗等。当物料的运输量较大时可考虑传送带输送,但需根据物料形状、表面污染程度和入室的洁净度来确定输送设施。

缓冲间有一定的送风和回风,可发挥洁净气流的置换作用,同时与洁净室(区)和

非洁净室保持一定的压力差,可以有效地阻止交叉污染。缓冲间必须有两个以上的门,并有防止同时被打开的联锁等措施。

对于直接入药的原辅料(尤其是中药生粉)和直接与药品接触的包装材料应经消毒或灭菌设施处理后才能使用,其进入洁净室的净化程序为外清)缓冲)消毒或灭菌)存放。

物料净化路径要与人员净化路径分开独立设置,并避免与人流通道交叉。GMP要求应及时处理在生产过程中产生的废弃物,不得在生产区存放,在设计时应考虑设置废弃物专用出口,可以通过设缓冲间或传递窗来解决,洁净室(区)不得设废弃物存放间。

2.2.3?空气净化与洁净级别

空气的净化通常采用初)中)高效三级过滤。洁净室(区)的净化空气可循环使用,但产尘的洁净室,如原料称配间、洗炭间等一般经除尘处理达净化空气要求后再循环使用,但对于产尘较大的洁净室一般经除尘处理达环保要求后直接排放。

根据不同的药品剂型确定洁净室(区)的洁净级别,从而确定洁净空气的送、回风次数。GMP对各剂型的洁净级别均有严格的要求,最终不灭菌的注射水针车间洁净级别为7级,本文参考的实例为通常的最终灭菌的注射水针车间,其洁净级别包括8级和7级两部分,稀配及灌装级别较高为7级,而原料的存放、称配、浓配等级别较低为8级。

2.3?主要功能房间与设备

洁净区的设计应满足生产工艺和洁净度等级的要求,洁净区、人员净化、物料净化和其他辅助用房应分区布置。同时应考虑生产操作、工艺设备安装和维修、管线布置、气体流型以及净化空调系统各种技术设施的综合协调。

2.3.1?配液区

浓、稀配间应紧靠在一起,为方便药液输送、管道拆卸清洗,输送管道应安装于吊顶之下。浓配间还应设置洗炭间,用于活性炭的调配与清洗。浓、稀配间应考虑配液罐散热及房间排湿气等问题。

2.3.2?人净区

洁净区的洗衣应紧邻人净区后,7级与8级洁净区的洗衣应置于8级洁净区,并经灭菌柜灭菌,包装后进入7级洁净区更衣室。

2.3.3?洗涤区

8级洁净区的洗涤间应配备纯化水及注射用水,用于7级与8级洁净区的容器具的洗涤,并经灭菌柜灭菌进入7级洁净区,而7级洁净区的容器具需灭菌时则经传递窗传入8级洁净区的洗涤间,清洗后经灭菌柜灭菌进入7级洁净区。7级洁净区应尽量少设或不设地漏,因地漏对洁净区是一种污染,另外地漏水封存水易挥发,会造成外界空气倒灌,对洁净区又是一种污染。

2.3.4?安瓿瓶洗、烘、灌封联动机组

BXSZ1/20系列机组由QCL系列立式超声波洗瓶机、SZA系列气流杀菌干燥机和DGF系列安瓿灌封机组成,可完成安瓿瓶针剂的超声波清洗、烘干、灭菌、灌装、封口等工序,适于1~20ml安瓿瓶针剂的生产。机组的生产工艺流程如下:安瓿瓶淋水y超声波清洗y外冲水y第一次冲循环水y第二次冲循环水y第一次吹压缩空气y第二次吹压缩空气y第三次吹压缩空气y外吹气y预热y高温灭菌y冷却y前充氮y灌装y后充氮y拉丝封口y计数。目前此机组洗瓶澄明度合格率已大于99%,洗瓶破碎率已小于012%,灌封合格率已大于99%。杀菌干燥机的前端与洗瓶机出口(8级洁净区)相连,后端设在灌装区(7级洁净区),杀菌干燥机出口与至灌装机之间均在百级层流(5级洁净区)保护下。灌装机目前已有8针,10针,12针,16针,灌装能力(以1~10ml计)可达20000~40000支/h。

2.3.5?洁净区各专业协调

通常在满足生产工艺和空气洁净等级要求的前提下,洁净厂房内各种固定技术设施(如送风口、照明器、回风口、各种管线等)的布置,应优先考虑洁净空调系统的要求。

3?非洁净区的主要功能房间与设备

3.1?灭菌区

AQ系列安瓿检漏灭菌是目前国际上最为理想的安瓿检漏灭菌设备,用于100~125e(水浴式适于60~126e)水针剂的检漏和灭菌。在灭菌岗位,产湿产热量较大,如全面设置舒适空调其冷负荷较大,通常在控制室内设舒适空调,而灭菌岗位则采用通风和排湿相结合的方式来改善操作环境。

3.2?灯检区

操作人员检验安瓿瓶,通常设舒适空调来改善操作环境。

3.3?盘的周转

一是理瓶间的盘,安瓿瓶整理入盘经缓冲间上洗瓶机,盘经缓冲间回理瓶间循环使用。另一为灭菌时的盘,从灭菌前室接灌装后的安瓿瓶经灭菌、暂存、灯检后回灭菌前室接灌装后的安瓿瓶间循环使用

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